Dermatologia Praktyczna

Jak wspomniano, stan odporności decyduje o najbardziej prawdopodobnych czynnikach etiologicznych infekcji. Pacjenci zakażeni HIV z prawidłową odpornością chorują na takie same choroby jak osoby niezakażone. Umiarkowane upośledzenie odporności sprzyja ciężkiemu przebiegowi klinicznemu chorób łagodnych dla zdrowej populacji, jak np. listerioza. Ta choroba bakteryjna jest zwykle zakażeniem pokarmowym, którego źródłem mogą być np. miękkie sery wytwarzane z niepasteryzowanego mleka. Początkowe objawy choroby obejmują poza gorączką nudności, biegunkę lub wymioty oraz bóle mięśni. O ile u osób z prawidłową odpornością listerioza przebiega zwykle jako łagodne zatrucie pokarmowe z towarzyszącą gorączką, u osób z obniżoną odpornością często prowadzi do rozwoju uogólnionego zakażenia (posocznicy) i zajęcia ośrodkowego układu nerwowego.

Wśród chorych z głębokim niedoborem odporności na pierwszy plan wysuwają się drobnoustroje oportunistyczne, czyli takie, które są niegroźne dla osób z prawidłową odpornością. Ważnym czynnikiem wpływającym na etiologię zakażeń są stosowane leki, w tym chemioprofilaktyka, która wywiera stałą presję selekcyjną na drobnoustroje.

Do najważniejszych przyczyn gorączki u pacjentów z ciężkimi niedoborami odporności należą zakażenia wywołane przez mykobakterie (Mycobacterium avium intracellulare), chłoniaki nieziarnicze, cytomegalia, gruźlica oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Rzadziej przyczynami gorączek są toksoplazmoza, kryptokokoza, chłoniaki i mięsak Kaposiego. Zapalenie płuc, posocznica, zakażenia jamy brzusznej, aspergiloza płucna i nowotwory (chłoniaki, raki płuc, okrężnicy, trzustki, tarczycy, sutka i nieznanego pochodzenia) mogą być przyczyną gorączek zarówno wśród chorych z prawidłową, jak i z obniżoną odpornością. Wśród chorych leczonych HAART duże znaczenie mają chłoniaki i leiszmanioza (osoby zamieszkujące Europę Południową lub podróżujące do krajów tropikalnych).

Typowe objawy pierwotnego zakażenia HIV najczęściej przypominają mononukleozę zakaźną, która przebiega z charakterystyczną triadą objawów: gorączką, uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych i zapaleniem gardła. Do częstych objawów należą: osłabienie, różnorodne uogólnione wysypki i nadżerki w jamie ustnej oraz na narządach płciowych. Ponadto w czasie serokonwersji HIV mogą wystąpić: wymioty, biegunka, bóle głowy, mięśni i stawów, aseptyczne zapalenie opon mózgowo­rdzeniowych, neuropatia obwodowa (zespół Guillaina-­Barrégo, porażenie nerwu twarzowego) oraz nocne poty. Często stwierdza się utratę masy ciała. Zakażenia oportunistyczne, z wyjątkiem pleśniawek jamy ustnej, występują sporadycznie. W badaniach laboratoryjnych zwykle stwierdza się leukopenię i małopłytkowość oraz zwiększoną aktywność aminotransferaz. Gorączka zwykle wynosi od 38,0 do 40,0°C i utrzymuje się przez przynajmniej kilka dni.

Warto pamiętać, że zakażenie HIV stało się ważnym problem współczesnych nastolatków. Już od końca XX wieku zakażenie HIV awansowało na jedną z dziesięciu najważniejszych przyczyn zgonów młodych ludzi w wieku od 15 do 24 lat. W Stanach Zjednoczonych prawie połowę nowych zakażeń HIV notuje się w tej grupie wiekowej. Diagnostyka różnicowa zespołu mononukleozy zakaźnej u nastolatków powinna zatem obejmować także pierwotne zakażenie HIV. Szczególne podejrzenia powinni wzbudzić pacjenci z czynnikami ryzyka, np. ryzykowne zachowania seksualne i narkotyki przyjmowane drogą dożylną. Najbardziej charakterystyczne dla pierwotnego zakażenia HIV są owrzodzenia i nadżerki błon śluzowych. W badaniach laboratoryjnych należy zwrócić uwagę na leukopenię, małopłytkowość i podwyższone próby wątrobowe, które często towarzyszą zakażeniu HIV.

Testy serologiczne zwykle przynoszą początkowo ujemne wyniki. Testy przesiewowe w kierunku mononukleozy (np. Monospot) mogą natomiast dawać wyniki fałszywie dodatnie. Podobnie zdarza się występowanie komórek limfoidalnych w rozmazie krwi obwodowej. Przy podejrzeniu pierwotnego zakażenia HIV należy powtórzyć badania serologiczne po 1­2 tygodniach oraz wykonać badania wiremii (HIV RNA) lub zlecić oznaczenie HIV metodą PCR. Podejrzenie zakażenia HIV skłania do diagnostyki pozostałych chorób przenoszonych drogą płciową, w tym kiły, zakażenia HBV oraz EBV. Objawy przypominające ostrą chorobę retrowirusową obserwuje się także u chorych przewlekle zakażonych HIV, którzy przerwali leczenie antyretrowirusowe (rebound syndrome). Objawy pojawiają się zwykle od 10 do 28 dni po odstawieniu leczenia. Towarzyszy im ogromny wzrost wiremii.

Ryzyko rozwoju czynnej gruźlicy znacznie wzrasta po zakażeniu HIV. O ile w ogólnej populacji około 8­10% zakażeń prątkiem przechodzi w czynną gruźlicę w ciągu całego życia, po zakażeniu HIV ryzyko czynnego zakażenia gruźliczego wynosi 8­10% rocznie. Zakażenie HIV jest również czynnikiem ryzyka szybkiej progresji gruźlicy po zakażeniu prątkiem.

Wiele przypadków gruźlicy stanowi reaktywację wcześniejszego zakażenia. Pacjenci z wczesną postacią HIV chorują na gruźlicę w podobny sposób jak osoby niezakażone HIV, z tworzeniem jam w szczytach płuc. Klasyczne objawy gruźlicy płuc obejmują: gorączkę, kaszel, utratę masy ciała, nocne poty i złe samopoczucie. Wraz ze spadkiem odporności zmniejsza się częstość występowania jam gruźliczych. Wśród osób zakażonych HIV większe jest ryzyko postaci pozapłucnych. Do najczęstszych lokalizacji pozapłucnych należą węzły chłonne i opłucna. W praktyce każdy narząd może zostać zajęty. Najczęściej (8­‑22% pacjentów) zajęte są węzły chłonne szyjki macicy oraz węzły pachowe. Zajęcie układu moczowo­‑płciowego jest zwykle objawem rozsianego zakażenia gruźliczego. Rozsiana gruźlica może objawiać się jako długotrwała gorączka bez objawów płucnych i jest częstą przyczyną śmierci wśród hospitalizowanych pacjentów zakażonych HIV. Pacjenci zakażeni HIV znacznie rzadziej prątkują.

Diagnostyka gruźlicy u osób zakażonych HIV obejmuje wykonanie próby tuberkulinowej i quantiferonowej, zdjęcia przeglądowego RTG, ewentualnie TK klatki piersiowej (przy prawidłowym lub nieswoistym wyniku RTG), USG lub TK jamy brzusznej oraz badania płynu mózgowo­‑rdzeniowego. Użytecznym badaniem jest scyntygrafia z zastosowaniem galu (zajęte węzły chłonne są „gorące”). Podstawowe znaczenie diagnostyczne mają powtarzane badania plwociny (badanie bezpośrednie i posiew na specjalne podłoże) lub aspiratów węzłów chłonnych. Prawidłowy wynik badania obrazowego klatki piersiowej nie wyklucza gruźlicy. Nadal należy wykonywać badania mikrobiologiczne u chorych, którzy mają objawy. W wyborze terapii przydatne może być badanie Xpert MTB/RIF (wykrywa prątki M. tuberculosis complex oraz oporność na ryfampicynę).

Zakażenia prątkami niegruźliczymi (Mycobacterium avium complex – MAC)

W skład kompleksu Mycobacterium avium (MAC) wchodzą dwa odrębne gatunki prątków (Mycobacterium avium oraz Mycobacterium intracellulare). Obydwa gatunki są trudne do rozróżnienia, są zatem zwykle określane zbiorczo jako Mycobacterium avium – intracellulare (MAI). Wspomniane prątki są wszędobylskimi drobnoustrojami oportunistycznymi, które są chorobotwórcze dla osób z obniżoną odpornością, a w szczególności osób zakażonych HIV. Rzadko są patogenne dla ludzi z prawidłową odpornością, głównie pacjentów z wcześniej występującą chorobą płuc. Poza zakażeniami układu oddechowego prątki MAC mogą wywoływać zakażenia przewodu pokarmowego u pacjentów z AIDS, a u dzieci rzadko zapalenie węzłów chłonnych.

 Przed wprowadzeniem do lecznictwa wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART) rozsiane zakażenia M. avium complex rozwijały się u do 30% pacjentów zakażonych HIV. Współcześnie zakażenie MAC stwierdzono u około 5% chorych zakażonych HIV, którzy zmarli. M. avium powoduje około 95% zakażeń MAC związanych z AIDS. Z kolei M. intracellulare jest odpowiedzialne za 40% zakażeń MAC u osób z prawidłową odpornością. Transmisja odbywa się za pośrednictwem dróg oddechowych (wdychanie) i przewodu pokarmowego (droga pokarmowa). Istnieje wiele źródeł środowiskowych MAC, w tym: ciepła woda (gospodarstwa domowe i szpitale), aerozol wodny (np. wanny z hydromasażem), kurz domowy, gleba, ptaki i zwierzęta gospodarskie.

Drobnoustroje atakują błonę śluzową dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, następnie dostają się do węzłów chłonnych. Drogą krwiopochodną mogą rozsiać się do innych narządów, w tym wątroby, śledziony i szpiku kostnego (zazwyczaj w stanie obniżonej odporności). Kolonizacja błony śluzowej może także nastąpić bez inwazji i rozprzestrzeniania do układu chłonnego. Rozprzestrzenianie może nastąpić w późniejszym etapie, gdy spadnie liczba komórek CD4. Zakażenia prątkami MAC występują w późnym stadium zakażenia HIV. Do grupy wysokiego ryzyka należą pacjenci z CD4 < 50/mm3. U osób z uprzednio istniejącą chorobą płuc zakażenie MAC zwykle prowadzi tylko do infekcji płuc. Zakażenie wirusem HIV, szczególnie u chorych nieotrzymujących terapii anty­retrowirusowej, jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka zakażeń prątkami niegruźliczymi. W krajach uprzemysłowionych zakażenia MAC mogą dotyczyć 40% pacjentów z AIDS.

Objawy kliniczne zakażenia MAC zwykle rozwijają się podstępnie. Jako pierwsze występują niecharakterystyczne objawy, jak osłabienie i stany podgorączkowe. Następnie pojawia się kaszel, nadmierne wytwarzanie plwociny, duszność i krwioplucie. Objawom ze strony układu oddechowego zwykle towarzyszą: gorączka, nocne poty, osłabienie i utrata masy ciała. Mogą występować bóle brzucha, niedokrwistość lub zaburzenia czynności wątroby. Badając klatkę piersiową, można wykryć niecharakterystyczne objawy ogniskowe: rzężenia lub świsty, szmer oskrzelowy, stłumienie przy opukiwaniu. Przy długotrwałym przebiegu mogą pojawić się palce pałeczkowate.

Rozsiane zakażenie MAC rozwija się zwykle przy znacznym niedoborze odporności (CD4 zwykle < 50 mm3). Do najczęstszych objawów należą: gorączka (może być jedynym objawem), nadmierne pocenie się, złe samopoczucie, duszność, biegunka, znaczna utrata masy ciała z cechami wyniszczenia, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, bladość, powiększenie wątroby i śledziony oraz węzłów chłonnych (najczęściej podżuchwowe, podbródkowe) i ślinianek. Może dojść do zajęcia skóry.

Inne postacie kliniczne zakażeń MAC (zapalenie kaletki, septyczne zapalenie stawów, zapalenie kości i szpiku oraz zakażenia skóry i tkanek miękkich w postaci np. cielistych guzków, owrzodzeń, zapalenia mieszków włosowych, ropni lub krost oraz zapalenie pochewki ścięgna) są rzadkie.

Zakażenie MAC wymaga różnicowania z innymi zakażeniami oportunistycznymi, takimi jak: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, toksoplazmoza, bakteryjne zapalenie płuc, gruźlica, kryptokokoza, kryptosporydioza, histoplazmoza, leiszmanioza i aspergiloza płucna. Ponadto podobne objawy mogą dawać nowotwory płuc oraz choroby rozrostowe krwi. U dzieci należy wspomnieć o innych przyczynach zajęcia węzłów chłonnych (promienica, choroba kociego pazura) oraz śwince.

Badania diagnostyczne w zakażeniach MAC

Rozpoznanie ustala się na podstawie posiewów krwi lub szpiku kostnego oraz biopsji tkankowej. Badania diagnostyczne u osób zakażonych HIV muszą być szerokie: należy ocenić zarówno stan choroby podstawowej (wiremia HIV, liczba CD4), jak i szukać innych przyczyn obserwowanych objawów. Powinno się wykonać posiewy krwi na podłoża selektywne dla prątków, posiewy moczu, stolca, zmian skórnych i plwociny. Ponadto warto zlecić wykonanie TK klatki piersiowej, TK lub USG brzucha, które mogą ujawnić powiększenie wątroby i śledziony oraz zmiany w przestrzeni zaotrzewnowej (powiększenie okołoaortalnych węzłów chłonnych). W celu ustalenia rozpoznania lub wykluczenia innych przyczyn wskazana może być biopsja węzła chłonnego, szpiku kostnego lub zmian skórnych. Klasyczne odchylenia w podstawowych badaniach krwi polegają na niedokrwistości, pancytopenii i zaburzeniach czynności wątroby. Konieczne jest wykonanie preparatu bezpośredniego z plwociny, które przynosi dodatnie wyniki u większości chorych z zajęciem płuc. Posiew plwociny celem wyizolowania drobnoustroju trwa zwykle 1­2 tygodnie, ale niestety nie pozwala odróżnić zakażenia od kolonizacji. Zwykle konieczne są liczne hodowle. Badanie RTG klatki piersiowej może ujawnić zmiany jamiste, guzki i zajęcie miąższu, zwłaszcza w środkowych i górnych płatach oraz powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia.

Do uwidocznienia zajęcia płuc może być konieczne wykonanie TK klatki piersiowej. Do ustalenia rozpoznania przydatne mogą okazać się bronchoskopia i przezoskrzelowa biopsja płuca lub biopsja pod kontrolą TK.

Zmiany histologiczne w tkance płuc wywoływane przez MAC są charakterystyczne (swoiste). W diagnostyce stosuje się także biopsję węzłów chłonnych (biopsja aspiracyjna węzła chłonnego z wykonaniem barwionego preparatu bezpośredniego, posiewu, ewentualnie badania PCR). Często pobiera się cały węzeł do badania, gdyż zmiany histologiczne są charakterystyczne.

Bakteryjne zapalenie płuc

Najczęstszymi przyczynami są: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis. W zaawansowanych stadiach AIDS także Staphylococcus aureus, Klebsiella spp. i inne pałeczki Gram­ujemne. Przebieg kliniczny może być nietypowy, z rozsianymi zacienieniami na zdjęciu rentgenowskim.

Limfocytarne śródmiąższowe zapalenie płuc (lymphocytic interstitial pneumonia – LIP)

Jest rzadkim schorzeniem o nieznanej etiologii, które występuje w zaawansowanych stadiach zakażenia HIV u dzieci. Do najważniejszych objawów należą duszność i świszczący oddech, którym może towarzyszyć powiększenie węzłów chłonnych, ślinianek, wątroby i śledziony. Następnie dołącza się pogrubienie dystalnych paliczków (palce pałeczkowate). Dla choroby charakterystyczny jest obraz RTG klatki piersiowej (siateczkowate zacienienia, guzki). Badanie TK uwidacznia rozlane zmiany („mleczne szkło”). Rozpoznanie ustala się na podstawie badań obrazowych lub histologicznych.

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii

Zakażenia płuc wywołane przez drobnoustrój Pneumocystis jirovecii, znany poprzednio jako Pneumocystis carinii, były typową cechą późnego stadium choroby HIV, ale po wprowadzeniu terapii antyretrowirusowej i profilaktyki pierwotnej stały się rzadkie. Niemniej pozostają istotną przyczyną gorączki u pacjentów z obniżoną odpornością. Większość przypadków występuje, gdy liczba CD4 spada poniżej 200/mm3, a zwłaszcza poniżej 100/mm3.

Rozpoznanie zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii może stanowić prawdziwe wyzwanie. Choroba zwykle rozwija się w ciągu kilku tygodni, manifestując się dusznością, suchym kaszlem i gorączką. Pacjent może skarżyć się na złe samopoczucie, zmęczenie, spadek masy ciała i bóle w klatce piersiowej.

Osłuchiwanie pozwala stwierdzić zaskakująco mało fenomenów osłuchowych poza nielicznymi drobnymi trzeszczeniami, a RTG klatki piersiowej może być bezużyteczne. Z badań diagnostycznych ważna jest aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH), która odzwierciedla stopień uszkodzenia płuc i często jest większa w AIDS niż w innych stanach chorobowych towarzyszących zakażeniu Pneumocystis.

Zdjęcie klatki piersiowej może ujawnić obustronne, przywnękowe śródmiąższowe zacienienia, ale może też być prawidłowe. Saturacja (nasycenie tlenem) jest obniżona w spoczynku lub spada po wysiłku.

Bezpośrednie badanie mikroskopowe plwociny barwionej może ujawnić trofozoity P. jirovecii.

W niejednoznacznych przypadkach czasami wykonywane są: TK płuc oraz badanie izotopowe z użyciem galu 67. Do różnicowania z gruźlicą, zakażeniami grzybiczymi i mięsakiem Kaposiego przydatna może być bronchoskopia.

Najczęściej są wywołane przez kryptokoki (Cryptococcus spp.). Rozsiane grzybice układowe mogą być wywołane także przez inne grzyby.

U chorych z prawidłową odpornością zakażenia wywołane przez bakterie Bartonella henselae przebiegają jako „choroba kociego pazura” (cat scratch disease). Prawie połowa wszystkich kotów domowych jest nosicielem tych bakterii i może być źródłem zakażenia dla ludzi przez zadrapania lub ugryzienia. Do najczęstszych objawów choroby kociego pazura należą: miejscowe powiększenie węzłów chłonnych, bóle gardła, zmęczenie, gorączka, dreszcze, poty, wymioty, utrata apetytu i zmniejszenie masy ciała. W miejscu wniknięcia bakterii zwykle powstaje grudka, która może być wypełniona ropą (krosta). Zakażenie Bartonella henselae jest jedną z najczęstszych przyczyn FUO u dzieci. Chociaż zwykle przebiega jako choroba kociego pazura z zajęciem pojedynczych węzłów chłonnych, może zajmować wątrobę i wówczas przedstawia się jako FUO. W jednym z badań zakażenia B. henselae stanowiły 5­11% wszystkich przypadków FUO dzieci. W diagnostyce przydatne są badania obrazowe: ultrasonografia brzucha dużej rozdzielczości, która uwidacznia rozsiane zmiany ziarniniakowe w śledzionie i wątrobie lub TK. Rozpoznanie potwierdza się za pomocą serologii lub badania histologicznego bioptatu (węzły chłonne, wątroba lub szpik kostny). U osób z niedoborem odporności zakażenie Bartonella henselae może przebiegać jako angiomatoza, bakteryjne zakażenia skóry, które wymaga leczenia antybiotykami (np. ciprofloksacyna, trimetoprim­sulfametoksazol i gentamycyna).

Jest częstym powikłaniem późnego stadium choroby HIV. Przedstawia się zwykle jako zamostkowy ból towarzyszący połykaniu.

Obraz kliniczny przypomina posocznicę. Rozsianą kandydozę należy podejrzewać u bardzo ciężko chorych pacjentów z gorączką utrzymującą się ≥ 4 dni pomimo stosowania antybiotyków. Najbardziej charakterystyczną cechą, chociaż występującą u kilkunastu procent chorych, jest zajęcie gałki ocznej (endophthalmitis), dlatego przy podejrzeniu kandydozy układowej wskazane jest badanie okulistyczne.

Toksoplazmoza, choć rzadsza niż dawniej, pozostaje najczęstszą chorobą zakaźną ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów z CD4 poniżej 200/mm3. Zmiany ogniskowe są zwykle liczne i tak charakterystyczne w obrazowaniu (guz otoczony pierścieniem), że wykonanie TK umożliwia rozpoznanie. Toksoplazmoza mózgu przebiega zwykle podostro z ogniskowymi zaburzeniami neurologicznymi, bólami głowy, dezorientacją i gorączką. Mogą wystąpić drgawki.

 

Przyczyny gorączki wśród chorych zakażonych HIV z prawidłową odpornością są zbliżone do stwierdzanych w ogólnej populacji. Wśród pacjentów z obniżoną odpornością do najważniejszych przyczyn gorączki o nieustalonej etiologii należą: zakażenia prątkami niegruźliczymi (MAI), gruźlica i chłoniaki. Dokładne zebranie wywiadu i szczegółowe badanie lekarskie czasem pozwalają ujawnić źródło gorączki, jak np. zapalenie płuc czy szpiku kostnego. Gorączkujący pacjenci z obniżoną odpornością, którzy stanowią grupę największego ryzyka zakażeń, wymagają niezwłocznego rozpoczęcia leczenia empirycznego. Leczenie przeciwdrobnoustrojowe i przeciwgorączkowe wymaga sprawdzenia interakcji ze stosowaną terapią antyretrowirusową.

 

Źródło: Kuchar E.: Gorączka niejasnego pochodzenia u osób zakażonych wirusem HIV, [w:] Wardyn K.A., Życińska K.: Gorączka niejasnego pochodzenia. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2014, ss. 444-447.