Dermatologia Praktyczna

Czynniki wewnętrzne starzenia się skóry:

• zmiany hormonalne (niedobór lub brak estrogenów),
• stres oksydacyjny – nadmierne wytwarzanie reaktywnych form tlenu (reactive oxygen species – ROS),
• uwarunkowania genetyczne.

Rola hormonów ludzkich w procesie starzenia

Układ hormonalny wywiera wpływ na liczne i ważne procesy organizmu związane z upływem czasu, w tym z okresem dojrzewania i okołomenopauzalnym. U osobników dojrzałych warunkuje cechy anatomiczne skóry. Estrogeny mają głównie wpływ na stan naskórka i grubszą tkanką podskórną. Androgeny odpowiadają za większą grubość skóry u mężczyzn.

DHEA (dehydroepiandrosteron) podawany kobietom powoduje zwiększenie: stopnia nawodnienia, grubości naskórka, wytwarzania łoju. Po okresie menopauzy i znacznym obniżeniu się poziomu estrogenów skóra u kobiet staje się cienka i sucha.

W stanach chorobowych przebiegających z niedoborami hormonu wzrostu i hormonu przysadki skóra starzeje się przedwcześnie. Jest cienka i sucha, z licznymi zmarszczkami.

U obu płci wraz z wiekiem obniża się poziom hormonów płciowych, co powoduje wyczerpywanie się rezerw. Proces ten ma wpływ m.in. na skórę. Spadek poziomu hormonów płciowych i czynników wzrostu powoduje, że gruczoły łojowe zmniejszają się i wydzielają znacząco mniej łoju, a to z kolei obniża właściwości barierowe skóry.

Czynniki zewnątrzpochodne odpowiedzialne za proces starzenia się skóry:

• nałóg palenia tytoniu,
• promieniowanie podczerwone,
• promieniowanie UV (naturalne i ze źródeł sztucznych).

W 80% za objawy starzenia w okolicach odsłoniętych, w tym twarzy, odpowiada promieniowanie UV. Ten rodzaj fotouszkodzenia skóry określany jest jako fotostarzenie.

Wystąpienie opalenizny i stopień nasilenia poszczególnych cech fotouszkodzenia zależą od fototypu skóry. Mechanizmy patofizjologiczne starzenia chronologicznego i fotostarzenia są podobne. W obu przypadkach następuje wzrost produkcji metaloproteinaz macierzy (MMP) odpowiedzialnych za degradację i fragmentację włókien kolagenowych, głównie kolagenu typu I.

Włókna kolagenu typu I stanowią objętość tkanki łącznej macierzy zewnątrzkomórkowej (extracellular matrix – ECM) skóry. Są one syntetyzowane przede wszystkim przez fibroblasty. Łączenie się fibroblastów z włóknami kolagenowymi umożliwia wywieranie mechanicznych naprężeń i poprzez to tworzenie trójwymiarowej sieci przestrzennej ECM.

Wyniki badań wskazują, że budowa i funkcje fibroblastów są zależne od mechanicznych właściwości ECM. Strukturę ECM w młodej skórze stanowią długie, nienaruszone, regularnie ułożone wiązki włókien kolagenu. W skórze starzejącej się zarówno chronologicznie, jak i w wyniku fotouszkodzenia włókna ulegają fragmentacji, są skąpe, rozrzucone i zdezorganizowane. Jedną z przyczyn tego zjawiska może być przer wanie interakcji fibroblasty – ECM. Fragmentacja włókien kolagenowych może być inicjowana przez metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP), zwłaszcza MMP-1. W młodej skórze, pozbawionej bodźców, poziom MMP-1 jest bardzo niski. Aktywność MMP-1mRNA rośnie wraz z wiekiem, a dodatkowo przejściowo wzrasta pod wpływem negatywnych dla skóry bodźców (UV, urazy). MMP-1 jest wydzielana jako katalicznie nieaktywny proenzym. Aktywacja następuje poprzez proteolityczne usunięcie hamującej domeny końcowej. W starzejącej się skórze obniża się liczba fibroblastów i tempo ich podziałów, a co za tym idzie – zmniejsza się wytwarzanie kolagenu. Badania in vivo wykazały, że liczba fibroblastów zrębu w skórze osób powyżej 80. r.ż. jest istotnie mniejsza niż w skórze osób do 30. r. ż. Komórki interstycjalne w młodej skórze są duże, mają kształt wrzecionowaty oraz jasno wybarwiające się jądro. W skórze starzejącej się są niewielkimi okrągłymi komórkami wybarwiającymi się na ciemno. Ich siateczka cytoplazmatyczna jest mniejsza, co warunkuje ograniczenie syntezy białek. W skórze właściwej tymi białkami są włókna kolagenu różnego rodzaju. Wyróżnia się następujące ich typy:

• Typ I – poza skórą rozpowszechniony w innych tkankach.
• Typy II, IX-XI – stanowią budulec chrzą
• Typ III – stanowi zrąb tkanki łącznej w procesach regeneracji skóry, następnie jest zastępowany kolagenem typu I – bardziej stabilny i wytrzymały.
• Typ IV – stanowi zrąb błony podstawnej na granicy skórno-naskórkowej.
• Typy V i VI – znaczne ich ilości współwystępują z kolagenem typu I.
• Typ VII – jest głównym składnikiem włókien kotwiczących w błonie podstawnej.
• Typ VIII – stanowi strukturę ścian naczyń krwionośnych.
• Typ XII – silnie powiązany z kolagenem I i III.

Istotnie maleje synteza prokolagenu typu I i III. Natomiast niekorzystnie wzrasta poziom MMP-1 (interstycjalnej kolagenazy) i MMP-9 (żelatynazy). Opisane zmiany nie są jedynymi czynnikami odpowiedzialnymi za degradację włókien kolagenowych w starczej skórze. Głównym czynnikiem odpowiedzialnym za produkcję kolagenu w ludzkich fibroblastach jest transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β). Jednocześnie TGF-β ogranicza degradację kolagenu, hamując MMP-1. Dlatego też szlaki sygnalizacyjne TGF-β determinują równowagę w obszarze kolagenu skóry u ludzi. Dotychczas wyodrębniono 3 izoformy TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3).

Ich aktywność wewnątrzkomórkowa poprzedzona jest związaniem z właściwym kompleksem receptorów na powierzchni komórki. Zostaje uruchomiony złożony proces aktywowania i tworzenia kompleksów czynników transkrypcji Smad2, Smad3, Smad4. Te z kolei wchodzą w interakcje z sekwencjami regulatorowymi DNA. Wiązanie się kompleksów Smad do DNA reguluje transkrypcję genów reagujących na działanie TGF-β, takich jak geny kolagenu typu I lub MMP-1.

MMP – metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej – są grupą enzymów odpowiedzialnych za degradację kolagenu, a właściwie wszystkich składników ECM i błony podstawnej. Najogólniej metaloproteinazy dzielą się na klasę kolagenaz, stromelizyn i żelatynaz. W obrębie naskórka i skóry mogą być wytwarzane przez różne typy komórek: keratynocyty, fibroblasty, neufrofile, eozynofile, makrofagi, komórki śródbłonka. Aktywność MMP ujawnia się w skórze w odpowiedzi na różne bodźce, m.in. cytokiny prozapalne, czynniki wzrostu lub sygnały z komórek. Biorą znaczący udział w gojeniu ran, włóknieniu, przerzutach nowotworów. Ich aktywność znacznie wzrasta po ekspozycji skóry na subrumieniowe dawki promieniowania UV. Nawet pojedyncza dawka UV wyzwala proces degradacji włókien kolagenowych i elastynowych. Markery degradacji wzrastały aż o 58% po 24 godzinach od ekspozycji zarówno w naskórku, jak i w skórze właściwej.

MMP-12 – odpowiada za degradację elastyny. W degradacji włókien kolagenu i elastyny różne metaloproteinazy wykazują wspólną aktywność (współpracują ze sobą). Mają też zdolność przechodzenia przez błonę podstawną ze skóry właściwej do naskórka. MMP-12 ma zdolność niszczenia elementów błony podstawnej. Początkowo u ludzi młodych po rozpadzie włókien kolagenowych następuje ich naprawa na drodze syntezy. Powtarzanie w czasie ekspozycji na promieniowanie UV prowadzi do przedwczesnej destrukcji fotozależnej EMC. Przyjmuje się, że za destrukcję naskórka odpowiedzialna jest MMP, której źródłem są keratynocyty eksponowane na UVB, podczas gdy za uszkodzenie w obrębie skóry właściwej odpowiada MMP, której źródłem są fibroblasty poddane działaniu UVA. Pozostaje to w zgodzie z faktem, że promieniowanie UVA ma większą długość fali i przenika głębiej, to znaczy do skóry właściwej, w odróżnieniu od krótszych promieni UVB przenikających głównie do naskórka.

Znaczna część tych procesów ma charakter nieodwracalny. Dochodzi bowiem do tworzenia się jednego z filarów starzenia oraz fotostarzenia, czyli gromadzenia (kumulacji) zdegradowanych elementów macierzy.

Poza promieniami UV do starzenia się skóry dochodzi wskutek upływającego czasu i stałej, postępującej, ograniczonej ilości syntezy nowego kolagenu, przewagi dezorganizacji i uszkodzeń włókien kolagenowych nad prawidłowym, regularnym, uporządkowanym układem włókien. Stopniowo następuje inaktywacja tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP). Starzeniem się kolagenu w skórze sterują minimum 2 szlaki: aktywacja AP-1, zanik reaktywności TGD-β oraz aktywacja NF-ĸB, stymulacja transkrypcji genów cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, IL-8). AP-1 jest białkiem aktywatorowym, kompleksem powstałym na drodze oddziaływania czynników transkrypcji C-Jun i c-Fos. Pełni rolę głównego regulatora w procesie starzenia się skóry, ponieważ indukuje ekspresję różnych klas MMP oraz hamuje ekspresję genu prokolagenu typu I.

 

Źródło:

Trznadel-Grodzka E., Kaszuba A.: Etiopatogeneza procesu starzenia skóry, [w:] Dermatologia Geriatryczna, A. Kaszuba, J. Szepietowski, Z. Adamski (red.), wyd. I, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2016, ss. 21-24.

Źródło ikony wpisu: https://pixabay.com